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奥氮平治疗精神分裂症作用机制研究报告 [复制链接]

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奥夫平(奥氮平片)是一种新的非典型神经安定药,能与多巴胺受体、5-HT受体和胆碱能受体结合,并具有拮抗作用。拮抗D2受体与治疗精神分裂症的阳性症状有关;拮抗5-HT2A受体与治疗精神分裂症的阴性症状有关。不同于氯氮平,本品不会发生粒性白细胞缺乏症,无迟发性障碍和严重的精神抑制症状产生。

与典型和一些非典型抗精神病药物相比,奥夫平治疗精神分裂症具有良好的疗效和最小的锥体外系不良反应。然而,由于代谢失调和体重增加的风险,大多数指南将奥夫平作为治疗精神分裂症的第二选择。这与氯氮平类似,尽管氯氮平在治疗难治性症状方面具有显著的疗效,但出于安全考虑,氯氮平被排在最后。

许多经验丰富的临床医生认为,奥夫平在现有的抗精神病药物中具有明显优势的良好疗效,因此继续为精神分裂症患者常用首选处方用药。

本综述重新审视了口服奥氮平在成人精神分裂症治疗中的作用。

初步发现和临床前数据

奥氮平最初是在寻找一种不需要血液学监测的类似氯氮平的化学物质时被发现的。在研究氯氮平一个苯环上的一系列噻吩异构体时,发现了噻吩并-苯二氮杂卓类似物(奥氮平),通过体外测定确定了奥氮平的受体亲和力,并经体内功能实验证实。奥氮平对D1,D2,D4,5HT2A,5HT2C,5HT3,α-1肾上腺素能,组胺能和毒蕈碱受体具有高亲和力,这与氯氮平相似。在功能研究中,奥氮平是5-羟色胺和D2受体的强效拮抗剂,提示它可能是一种有用的抗精神病药物。在动物模型中,奥氮平可拮抗阿扑吗啡引起的攀爬和条件性回避反应,提示多巴胺能效应。对5-羟色胺诱发的头抽动的拮抗作用和对氧代苯丙氨酸引起的震颤的阻断分别表明了5-羟色胺能和抗胆碱能的活性。此外,尽管没有直接结合,但研究表明奥氮平可以调节N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体。这些临床前研究提供了强有力的证据,表明奥氮平可能是一种有效的抗精神病药物。奥氮平的临床药代动力学特征支持每日口服一次,起始剂量为5-10mg,目标剂量为10mg/天,最大剂量为20mg/天。奥氮平治疗精神分裂症的批准最初是基于短期对照试验(6周)的数据。随后对符合DSM-III-R/DSM-IV精神分裂症标准的成人进行了一项为期8个月的长期维持试验。奥氮平自20多年前获得批准以来,一直是同类药物中被研究最多的药物之一,因此在精神分裂症和其他适应症患者中产生了大量疗效和安全性的临床数据。

抗精神病作用的评估

精神分裂症是一种慢性疾病,具有不同的精神病理和疾病的多个阶段。因此,在评估短期和长期治疗的益处时,必须考虑许多因素。精神分裂症精神病理症状的改善通常采用18项简要精神病学评定量表(BPRS)、临床总体印象量表(CGI)或30项阳性和阴性综合征量表(PANSS)进行评估。另一种公认的治疗效果评估方法是全因停药,它不仅考虑疗效和耐受性,还考虑患者的经历。

精神分裂症患者常常伴有典型的精神疾病患者的睡眠障碍临床表现,睡眠障碍的严重程度可影响治疗效果,导致疾病的慢性化发展。因此,在临床治疗中,睡眠障碍的改善是一个非常重要的方面。

精神症病患者的睡眠结构与正常人不同,表现在慢波睡眠(SWS)减少或潜伏期延长,快动眼睡眠持续时间增加或潜伏期缩短,睡眠连续性障碍,总体睡眠时间减少。据研究发现,慢波睡眠的时间与精神症病的严重程度成负相关,睡眠质量和总睡眠时间随着病情的缓解而提高。

在临床实践中,奥氮平强化治疗常被用于精神分裂症患者。健康志愿者研究表明,奥氮平可以提高睡眠的连续性、增加慢波睡眠时间。奥氮平还能改善精神分裂症患者的认知功能。

使用注意事项

1.原则上不推荐使用奥氮平治疗老年患者痴呆相关的精神障碍,因第二代抗精神病药可能升高死亡率和脑血管事件的风险;帕金森病、与多巴胺激动剂相关的精神病也不推荐使用。

2.ALT和/或AST升高、有肝功能损害症状、已表现出局限性肝功能减退者、已使用潜在肝毒性药物治疗者需慎用。

3.奥氮平与已知可延长QTc间期的药物联用时要谨慎,尤其是老年、先天性长QT综合征、充血性心脏衰竭、心肌肥厚、低钾血症、低镁血症患者。

4.为降低镇静相关不良事件风险,服用奥氮平的患者在操作危险性机械包括开车时应格外小心。

5.为降低体位性低血压风险,心功能不全、脱水及高热患者慎用奥氮平。

6.为降低抗胆碱能不良事件风险,前列腺增生、麻痹性肠梗阻患者慎用奥氮平。

7.奥氮平不能被血液透析所清除。

8.若患者的症状体征提示神经阻滞剂恶性综合征(NMS),或表现为不能解释的高热而不伴有NMS的其他临床特征,所有的抗精神病药物包括奥氮平均应停用。

首发精神分裂症

首次出现精神病发作的患者需要及时服用有效的抗精神病药物,以尽量减少精神病未经治疗的时间。几项研究提供了奥氮平对首发精神分裂症患者有效的证据。值得注意的是,与其他抗精神病药物相比,奥氮平治疗的患者中断治疗的可能性更小。与其他抗精神病药物相比,奥氮平治疗期间由于缺乏疗效而导致的停药率大大降低(14-19%vs25-48%)。一项事后分析研究了EUFEST的全因停药率,发现与氟哌啶醇相比,奥氮平治疗所需的治疗(NNT)数量为4。还观察到其他几个与疗效相关的结果指标也有显著改善。与氟哌啶醇相比,奥氮平对BPRS总评分有更大的改善,奥氮平组临床反应(定义为BPRS总评分较基线提高≥40%)是氟哌啶醇的2倍以上(分别为67%和29%;NNT=3)。与喹硫平相比,奥氮平在1年的随访中显著降低了PANSS阳性子量表评分。在EUFEST的研究中,奥氮平与氟哌啶醇相比,在PANSS评分降低方面有数值上的差异,但无统计学意义。然而,缓解率明显有利于奥氮平(57%vs44%;NNT=8)。此外,在首发精神分裂症患者中,与氟哌啶醇、喹硫平和氨磺必利利相比,在治疗的前3个月中,奥氮平显著减少了1个月和3个月时的敌对性。

图1跨研究中抗精神病药物的至停药时间。与其他第一代和第二代抗精神病药相比,奥氮平至停药时间持续更长。

精神分裂症患者的急性发作

急性治疗之外:长期结果

次优治疗反应

大约10%至30%的精神分裂症患者会发生抗药性,通常定义为对至少2种抗精神病药很少或没有反应。这是用作推荐氯氮平治疗的标准。几项研究评估了奥氮平在难治性精神分裂症或次优反应患者中的使用。在一项对奥氮平、氯氮平、利培酮或氟哌啶醇治疗反应不佳患者的研究中,与氟哌啶醇相比,奥氮平在第14周对总体精神病理学的改善明显更大。在CATIE研究的2E阶段(其中包括主要由于缺乏疗效而从1期中止的患者),氯氮平和奥氮平在3个月的全因停药或PANSS总评分改善方面没有发现显著差异,氯氮平优于喹硫平或利培酮。其他针对难治性精神分裂症患者或治疗效果不佳患者的研究也报告了奥氮平和氯氮平在PANSS总分、CGI严重程度和BPRS总分方面的相似改善。在上述许多研究中,难治性患者服用的奥氮平剂量均超过最大推荐剂量20毫克/天。这并非没有争议,因为在一项大的(N=)随机临床试验中,对于当前治疗反应欠佳的患者(但未定义为难治性患者)来说,40毫克/天的剂量并不比低剂量更具有优势。

安全性

就抗精神病药引起的运动障碍而言,第二代抗精神病药通常比第一代耐受性更好。然而,这些药物与临床显著的代谢紊乱相关,包括糖尿病、血脂异常和体重增加的风险。根据精神病学家、内分泌学家和糖尿病学家专业协会的一份报告,在第二代非典型抗精神病药物中,奥氮平是代谢综合征风险最高的药物之一,尤其是在长期治疗和高剂量给药期间。特别地,高甘油三酯血症可以作为胰岛素抵抗的敏感标记,而胰岛素抵抗是导致肥胖,尤其是中央型肥胖的一种疾病,中央型肥胖又是代谢综合征的主要危险因素。在最近的动物模型研究中,奥氮平通过使肝脏脂质代谢失调并使高脂血症和主动脉炎症恶化而加剧了动脉粥样硬化。奥氮平对5-HT2c、组胺能H1和毒蕈碱M3受体的拮抗作用与奥氮平诱导的体重增加有关。尽管年的一项荟萃分析报告称,在奥氮平治疗中加入辅助性二甲双胍,氟苯丙胺,西布曲明,托吡酯和瑞波西汀,体重增加显著减少,并且最近的研究也支持倍他司汀的疗效。但迄今为止,数据尚不足以推荐常规使用这些药物来减轻奥氮平引起的体重增加。奥氮平对葡萄糖和脂质代谢、体重和身体成分的不良影响值得
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